Предтеча современной фармакологии — знаменитый средневековый целитель, врач и химик Парацельс (настоящие имя и фамилия — Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм, 1493–1541 гг.) утверждал: «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости: одна лишь доза делает яд незаметным». Можно сказать и иначе: нет ядовитых веществ, а есть ядовитые их количества. Ядом может стать и обычная поваренная соль, если десятикратно увеличить ее концентрацию в организме. Даже кислород — элемент, без которого жизнь человека невозможна, — может быть смертельно опасен, если вдыхать его при давлении, превышающем нормальное в несколько раз. Вышесказанное в полной мере относится к лекарственным веществам. Являясь помощниками в лечении заболеваний, медикаменты в случае необоснованного их применения или при неадекватной дозировке могут привести к серьезным нарушениям функции жизненно важных органов и к фатальному исходу. Летальность при тяжелых формах отравлений лекарствами у детей составляет около 15 % [2].
Наблюдающиеся в последние годы все чаще медикаментозные отравления обусловлены широким выбором лекарств и их легкой доступностью. В детском возрасте порядка 80 % острых отравлений развиваются после приема яда внутрь [2]. При этом можно выделить несколько ситуаций, соответствующих определенному возрастному периоду. Так, дети младшего возраста по недосмотру взрослых могут самостоятельно употреблять лекарства, принимая их за конфеты, заинтересовавшись оригинальной упаковкой, красивым внешним видом таблеток, стремясь подражать родителям. Примечательно, что у детей до 6 лет из всех причин отравлений примерно 40 % приходится именно на лекарственные препараты [5].
Если в младшем возрасте отравляющие вещества в 1,5–2 раза чаще употребляют мальчики, то в пубертатном периоде ситуация изменяется на полностью противоположную: девочки в 1,5–2 раза чаще употребляют ядовитые вещества и обычно делают это преднамеренно [6]. Отравление с суицидальной целью встречается в основном у подростков эмоционально неустойчивых, как правило, отравлению предшествует конфликтная ситуация в школе или дома. При этом обычно употребляется несколько препаратов, что затрудняет верификацию отравляющего вещества по клинической картине. Относительно облегчает ситуацию то, что в детской практике чаще встречаются отравления с парасуицидальной целью (желание вызвать к себе сочувствие, продемонстрировать свое несогласие, протест). Причины бывают самыми неожиданными и разнообразными: ссора в школе, с друзьями, дома, незаслуженная обида, неудовлетворенность и т.д. Во всех этих случаях дети ведут себя демонстративно: выпив токсическое вещество, говорят родителям о своем поступке, иногда вызывают «скорую помощь», оставляют записки с объяснением причины отравления. Доза яда бывает невысокой, а характер химического вещества — не чрезвычайно опасным. В любом возрастном периоде возможна ситуация, когда родители дают ребенку не то лекарство или не в той дозировке, без учета возраста или индивидуальной чувствительности.
Под острым лекарственным отравлением подразумевают внезапно развившееся патологическое состояние, которое возникает вследствие однократного или повторного приема с коротким интервалом времени токсической дозы медикамента, оказывающего специфическое и неспецифическое действие на жизненно важные органы, нарушающего их функции и создающего угрозу для жизни ребенка [1].
Выделяют несколько периодов развития острого отравления [2, 4]:
1. Скрытый период — время от момента приема яда до первых клинических признаков отравления. Продолжительность его зависит от пути поступления токсина в организм, его дозы и токсикокинетики, индивидуальной чувствительности к лекарственному препарату рецепторов функциональных управляющих систем.
2. Период резорбтивного действия яда (токсикогенный период) начинается с первыми клиническими симптомами отравления и заканчивается после окончательной элиминации токсина из организма.
3. Период поздних осложнений (соматогенный период). К его началу яд, как правило, элиминируется из организма пострадавшего, вызвав органные или полиорганные морфофункциональные повреждения. В результате у ребенка могут возникать последствия в виде специфических для данного токсина патологических синдромов.
4. Восстановительный период, который растягивается до двух лет после клинического выздоровления от острого отравления. Для него характерно сохранение остаточных признаков повреждения и недостаточности нервной, вегетативно-эндокринной и иммунной систем ребенка.
Диагностика отравления и определение конкретного его вида нередко затруднительны из-за скудности анамнестических данных, поэтому в случае внезапного ухудшения состояния ребенка всегда следует подозревать возможность отравления. При этом необходимо четко инструктировать родителей о необходимости проведения ревизии домашней аптечки, а также доставки любых подозрительных упаковок, облаток, таблеток, оказавшихся рядом с пострадавшим в момент ухудшения его самочувствия. При диагностике вида отравления следует учитывать, что внезапность заболевания, угроза, которая нависла над ребенком, иногда не позволяют родителям критически оценить случившееся. В этом случае не следует торопить родителей, необходимо дать им время успокоиться и вернуться повторно к анамнезу через какое-то время. Иногда родственники в страхе перед ответственностью могут дать неполную, а порой и искаженную информацию. Опрос родителей или родственников, если отравление произошло дома, воспитателей и педагогов, если отравление произошло в детском учреждении, сверстников, одноклассников, друзей, если прием токсического вещества был вне дома и не в детском учреждении, необходимо проводить настойчиво, неоднократно возвращаться к невыясненным вопросам под другим ракурсом. Во всех случаях, если отравление произошло вне дома, требуется исключить возможность группового приема яда. Для поиска участников привлекаются родители, милиция и медицинская служба с обязательным выяснением местонахождения и состояния всех подозреваемых в отравлении детей.
Учитывая многообразие лекарственных веществ, находящихся сегодня в арсенале медицины, описание клиники, диагностики и лечения отравлений ими займет не одну сотню страниц. Поэтому мы решили в этом сообщении привести сведения, касающиеся наиболее часто встречающихся медикаментозных отравлений у детей.
Клонидин (клофелин, гемитон)
Механизм токсического действия
Клонидин является антигипертензивным средством, которое действует на уровне нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса. После прохождения через гематоэнцефалический барьер клонидин селективно стимулирует a2адренорецепторы ядер сосудодвигательного центра продолговатого мозга, за счет чего тормозит симпатическую импульсацию из центральной нервной системы (ЦНС), вызывая вазодилатацию и понижение артериального давления. В результате активации центральных адренорецепторов тормозится освобождение нейромедиаторов (норадреналина, дофамина), возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой), что приводит к возникновению седативного эффекта, подавлению боли, снижению температуры тела. Одновременно под влиянием клонидина повышаются активность вагальных рефлексов и влияние блуждающего нерва на деятельность сердца; повышается освобождение эндогенных опиатов (энкефалинов, b-эндорфинов), что может стать причиной угнетения дыхания и дальнейшего снижения артериального давления, так как эндорфины тормозят освобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников.
Таким образом, токсические эффекты клонидина проявляются в действии на ЦНС (седация вплоть до комы), сердечно-сосудистую систему (гипотензия, аритмия), дыхание (брадипноэ вплоть до апноэ), обмен веществ (гипогликемия, гиперкалиемия). Токсические дозы для детей — 0,025–0,07 мг/кг. Препарат высоколипофилен, поэтому при приеме внутрь всасывается полностью в течение 45 минут. Биодоступность его приближается к 100 %. Период полувыведения составляет 5–13 часов.
Клиническая картина отравления
При сохраненном сознании определяют жалобы на резкую слабость, головную боль, тяжесть в голове, нарушения зрения. В большинстве случаев регистрируют сопор, реже — кому, появляющиеся спустя 30–60 минут после приема препарата и сохраняющиеся до 24–36 часов. Определяют миоз с сохраненной фотореакцией, сухость слизистых, транзиторный гипергидроз, холодные кожные покровы, гипотермию, снижение перистальтики кишечника. Брадикардия, артериальная гипотензия, ослабление звучности сердечных тонов развиваются в течение первых трех часов после приема яда и сохраняются 15–96 часов. Выраженная депрессия дыхания в виде брадипноэ у детей может приводить к развитию апноэ. При этом фиксируется артериальная гипоксемия без гиперкапнии. В крови часто определяют гипогликемию, иногда — транзиторную гиперкалиемию.
Дифференциальную диагностику проводят с другими отравлениями (этанолом, барбитуратами, сердечными гликозидами, b-адреноблокаторами), а также с нейроинфекциями, черепно-мозговой травмой, нарушениями мозгового кровообращения и гипогликемическими состояниями.
Лечение отравлений клонидином
Стабилизация состояния больного
Поскольку возможна остановка дыхания, первоочередными мерами являются обеспечение адекватного дыхания ребенка, кислородная поддержка, введение воздуховода или интубация трахеи. На догоспитальном этапе для повышения артериального давления практикуют введение преднизолона (2–3 мг/кг). Эта мера эмпирическая, хотя и действенная, она позволяет поддерживать уровень артериального давления у ребенка до его поступления в стационар.
Удаление невсосавшегося яда
Рвоту не вызывают, так как препарат оказывает быстро развивающееся дипримирующее действие. Зондовое промывание желудка проводят, если ребенок находится в сознании, при развитии комы — только после интубации трахеи. Считается, что по прошествии 4 и более часов промывание желудка неэффективно, так как клонидин быстро всасывается в кровь. По окончании промывания проводят энтеросорбцию, назначают солевое слабительное.
Антагонисты
Цель назначения антагонистов заключается в устранении брадикардии, нормализации артериального давления, восстановлении сознания. Используют функциональные антагонисты клонидина: налоксон, атропин, метоклопрамид. Налоксон назначают с диагностической целью при любых отравлениях, проявляющихся угнетением дыхания, ЦНС, узкими зрачками. Если произошло отравление морфином или препаратом его группы, то внутривенное ведение 0,1 мг/кг налоксона приведет к устранению всех названных симптомов. При отсутствии такого эффекта следует думать об отравлении другим веществом центрального действия. При отравлении клонидином налоксон оказывает небольшой эффект, связанный с устранением влияния эндогенных эндорфинов. По мнению И.В. Марковой и соавт. [2], целесообразно после внутривенного болюсного введения налоксона в дозе 0,1 мг/кг поддерживать его уровень в крови путем продленной инфузии со скоростью 5 мкг/кг в минуту. Атропин — М-холинолитик, который ликвидирует кардиодепрессивный эффект клонидина, но никак не устраняет центральный депримирующий эффект яда. Таким образом, активация гемодинамики не сопровождается «пробуждением» больных. Возможно болюсное внутривенное введение атропина в дозе 0,01–0,03 мг/кг до 6–8 раз в сутки. Однако кратковременность его действия диктует необходимость постоянной инфузии со скоростью 0,1–0,3 мкг/кг в минуту. Введение метоклопрамида (церукал) устраняет депримирующее действие яда и увеличивает показатели гемодинамики. Препарат вводят внутривенно болюсно в дозе 0,5 мг/кг, а затем по 0,25 мг/кг в 400 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 1–2 мл/мин. Следует помнить о потенциальных побочных эффектах метоклопрамида в виде экстрапирамидных нарушений.
Инфузионная терапия
Инфузионная терапия проводится теплыми глюкозо-солевыми растворами в суточном объеме 50–100 мл/кг. С учетом рН клонидина (8,2) целесообразно добавить в инфузионные среды аскорбиновую кислоту в дозе 10 мг/кг.
Симптоматическим средством при отравлении клонидином является допмин, доза которого зависит от состояния гемодинамики. Одним из лечебных мероприятий является согревание ребенка. Учитывая высокий объем распределения препарата, экстракорпоральные методы детоксикации не являются эффективными при лечении отравлений клонидином. Мониторинг в токсикогенную фазу отравления включает контроль состояния дыхания, гемодинамики, уровня сознания, объема диуреза. С учетом длительного выведения клонидина наблюдение за ребенком продолжают в течение 24 часов после восстановления адекватного дыхания и гемодинамики. Соматогенная фаза протекает без особенностей. Профилактикой возможных в последующем когнитивных нарушений является раннее восстановление нормального уровня сознания в токсикогенной фазе.
Антидепрессанты (мелипрамин, амитриптилин, тизерцин, доксепин)
Механизм токсического действия
В основе действия антидепрессантов лежит блокада обратного захвата норадреналина, серотонина и частично дофамина. Основные токсические эффекты обусловлены антихолинергическим действием за счет блокады центральных М-холинореактивных систем; мембранотоксическим эффектом на клетки миокарда и печени; прямым токсическим действием на проводящую систему сердца; при короткой экспозиции — адренопозитивной активностью, при длительной экспозиции — a-адреноблокирующим действием. Потенциально опасными дозами для детей считают 10–20 мг/кг. По данным Всемирной ассоциации токсикологических центров, острые отравления антидепрессантами являются наиболее опасными, формируют высокую летальность, которая достигает 26 % от общего числа всех отравлений [2].
Клиническая картина отравления
Характерны три основных симптомокомплекса: центральные нарушения (антихолинергический синдром); нарушение функции сердечно-сосудистой системы (гипотензивные и гипертензивные реакции, аритмии, блокады); судорожный синдром по типу эпилептических припадков. Симптомы отравления возникают через 2–3 часа после приема антидепрессантов.
Ранним и доминирующим на всем протяжении интоксикации является антихолинергический синдром, который включает в себя нарушения сознания вплоть до комы, сухость кожи и слизистых, мидриаз, тахикардию, отсутствие перистальтики кишечника, задержку мочеотделения. Часто регистрируются миоклонусы стоп. Развиваются психовегетативные и психовестибулярные расстройства («рушатся» стены, «переворачивается» кровать), метаморфопсии (нарушение схемы тела). Нарушение функции сердечно-сосудистой системы проявляется нарушением проводимости миокарда, развитием аритмий, гипертензией (в ранней фазе отравления, в первые 8 часов) и гипотензией (в поздней фазе отравления, спустя 9–12 часов). Судорожный синдром может проявляться развитием единичных и серийных приступов. Крайне опасным и прогностически неблагоприятным считается сочетание антихолинергического и судорожного синдромов, даже при отсутствии нарушений ритма сердца. Такое сочетание приводит к нарушению терморегуляции и является основой для гипертермии, результатом которой являются повреждение мозга, рабдомиолиз, почечная недостаточность и смерть.
Дифференциальную диагностику проводят с отравлениями атропиноподобными препаратами, амфетаминами, фенотиазинами, а также лактат-ацидозом.
Лечение отравлений антидепрессантами
Стабилизация состояния больного
Осуществляется путем обеспечения адекватного дыхания, купирования судорожного синдрома, нормализации гемодинамики, борьбы с гипертермией и аритмией. Во многом этого достигают благодаря применению антагонистов.
Удаление невсосавшегося яда
Производится с помощью зондового промывания желудка, по окончании которого проводят энтеросорбцию и назначают слабительные.
Антагонисты
При антихолинергическом синдроме препаратом выбора является аминостигмин, который вводят внутривенно медленно из расчета 0,01–0,02 мг/кг в 5% растворе глюкозы. Обычно эффект развивается через 2–5 минут. Повторные введения в той же дозе возможны через 15–20 минут. Но в случае если комплекс QRS превышает 0,12 с, аминостигмин вводить нельзя, так как его назначение может спровоцировать развитие фибрилляции и остановку сердца. В такой ситуации используют специфический антагонист — натрия гидрокарбонат, вызывающий алкалоз, при котором антидепрессанты связываются с белками крови и в меньшей степени проникают в ткани. Вводят препарат внутривенно медленно из расчета 1–2 мэкв/кг (100 мл 3% раствора NaHCO3 содержат 49,3 мэкв натрия). Повторные введения возможны каждые 15 минут до тех пор, пока рН мочи не достигнет уровня 7,45–7,55. Функциональным антагонистом антидепрессантов является рибоксин (20 мг/кг), который увеличивает как безопасность применения аминистигмина при широком комплексе QRS, так и длительность его действия. При развитии судорожного синдрома назначают диазепам (реланиум, сибазон, седуксен) в дозе 0,2–0,5 мг/кг, при необходимости комбинируя его с оксибутиратом натрия, который вводят в дозе 100–150 мг/кг. При отсутствии эффекта показаны введение миорелаксантов и перевод больного на управляемую искусственную вентиляцию легких. В случае выраженной артериальной гипотензии внутривенно вводят дофамин из расчета 10–15 мкг/кг в минуту или норадреналин в дозе 0,1–0,4 мкг/кг в минуту, проводят инфузионную терапию изотоническими глюкозо-солевыми растворами.
Для предупреждения пневмонии на фоне застойных явлений в легких и гиповентиляции полезно раннее назначение антибиотиков. Высокое накопление антидепрессантов в ткани мозга, печени, миокарда объясняет малую эффективность форсированного диуреза и гемодиализа. В то же время гемосорбция с использованием современных делигандизирующих сорбентов типа ГСГД позволяет эффективно удалять белок-связанные токсины, к которым относятся антидепрессанты. Мониторинг в токсикогенную фазу отравления включает контроль состояния гемодинамики с обязательным электрокардиографическим исследованием, уровня сознания, кислотно-основного состояния. В соматогенную фазу проводят лечение осложнений: пневмонии, токсической астении, когнитивных нарушений.
Нейролептики (аминазин, тизерцин)
Механизм токсического действия
Препараты оказывают адренолитическое, симпатолитическое, холинолитическое, антисеротониновое и в меньшей степени антигистаминовое действие, поэтому блокируют проведение импульсов в восходящей блуждающей системе. К тому же эти вещества способны подавлять энергетический обмен в тканях, угнетая ферменты дыхательной цепи. Такое многогранное воздействие на медиаторные системы проявляется нарушением работы многих функциональных систем организма. При отравлениях средней степени тяжести регистрируется антихолинергический синдром, при дальнейшем развитии интоксикации формируется a-адренолитический синдром, который переходит в экзотоксический шок. Токсическими для детей считаются дозы аминазина порядка 1 мг/кг, смертельными — 15 мг/кг.
Клиническая картина отравления
Обычно отравление развивается лишь через 6 часов, а иногда и через 30 часов после приема таблеток. В случаях поступления очень больших доз возможно более быстрое начало токсикогенной фазы. Поскольку аминазин и его аналоги обладают местнораздражающим действием, характерно появление в начале отравления чувства тяжести в подложечной области, тошноты и рвоты. В дальнейшем рвотный рефлекс подавляется и вызвать рвоту не удается даже специальными средствами.
При отравлении легкой степени основными симптомами являются апатия и вялость ребенка. Тонус скелетной мускулатуры снижен, походка нарушена. Через некоторое время могут возникать беспокойство, плаксивость, появляется реакция возбуждения на громкие звуки, свет, прикосновение. В дальнейшем наблюдается длительный сон. Характерна сухость слизистых оболочек и кожи.
Для отравления средней тяжести характерно развитие угнетения нервной системы, на фоне которого появляются признаки антихолинергического синдрома (нарушения сознания, сухость кожи и слизистых, мидриаз, тахикардия, отсутствие перистальтики кишечника, задержка мочеотделения). Могут появиться патологические рефлексы, мышечная дистония. В результате прямого токсического влияния препаратов страдает миокард, что проявляется в виде инверсии зубца Т, смещения линии S-T, появления дополнительных зубцов на электрокардиограмме. Иногда возникают экстрасистолия, атрио-вентрикулярная блокада. Характерна лейкопения, учитывая выраженное иммуносупрессивное действие препаратов, сопровождающееся развитием агранулоцитоза.
Отравление тяжелой степени характеризуется развитием комы, сопровождающейся нарушением ритма и глубины дыхания, снижением артериального давления, частым пульсом слабого наполнения. Бледная кожа покрыта холодным липким потом. Часто возникают судороги тонического и клонического характера. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра или сердечно-сосудистой недостаточности.
Лечение отравлений нейролептиками
Стабилизация состояния больного
Достигается путем обеспечения адекватного дыхания вплоть до проведения искусственной вентиляции легких, стабилизации артериального давления.
Удаление невсосавшегося яда
Осуществляется с помощью зондового промывания желудка, по окончании которого проводят энтеросорбцию и назначают слабительные.
Антагонисты
При развитии антихолинергического синдрома внутривенно медленно вводят аминостигмин из расчета 0,01–0,02 мг/кг в 5% растворе глюкозы. Повторные введения в той же дозе возможны через 15–20 минут. Снижает риск развития антихолинергического синдрома рибоксин, который вводят внутривенно болюсно в дозе 20 мг/кг (насыщение), затем в такой же дозе на протяжении одного часа. При развитии судорожного синдрома назначают диазепам (реланиум, сибазон, седуксен) в дозе 0,2–0,5 мг/кг, при необходимости комбинируя с оксибутиратом натрия, который вводят в дозе 100–150 мг/кг. В случае выраженной артериальной гипотензии внутривенно вводят дофамин из расчета 10–15 мкг/кг в минуту или норадреналин в дозе 0,1–0,4 мкг/кг в минуту. Препаратом-корректором, ускоряющим биотрансформацию нейролептиков, является витамин В12, который вводят 2–3 раза в сутки.
Инфузионная терапия
Проводится изотоническими глюкозо-солевыми растворами под контролем артериального и центрального венозного давления.
Экстракорпоральные методы детоксикации
Наиболее эффективна гемосорбция.
Для предупреждения пневмонии на фоне застойных явлений в легких и гиповентиляции полезно раннее назначение антибиотиков. Мониторинг в токсикогенную фазу отравления включает оценку глубины нарушения сознания, контроль состояния гемодинамики. В соматогенную фазу проводят лечение осложнений: пневмонии, токсической астении, контролируют картину крови в связи с возможностью развития агранулоцитоза.
Противоэпилептические средства (дифенин, финлепсин, карбамазепин, депакин)
Механизм токсического действия
Разные противоэпилептические средства характеризуются неодинаковым механизмом действия. Они могут блокировать потенциалзависимые натриевые каналы нейронов, кардиомиоцитов и других клеток (дифенин), тем самым снижать частоту их открытия; взаимодействовать с ГАМКергическими рецепторами (карбамазепин); ингибировать активность ГАМК-трансаминазы, увеличивая уровень ГАМК в нервной ткани (вальпроаты). При приеме токсических доз происходит интенсивное распределение препаратов в организме, вовлечение большого количества мембранных образований в зону их действия. В результате формируется мембранотоксический эффект, нарушается перенос натрия, кальция через мембраны различных систем, изменяются структурно-функциональные взаимоотношения в ГАМКергических синапсах. С этим и связаны нарушения двигательной активности (миоклонусы, опистотонус, хореиформные движения), агрессивность пострадавших.
Клиническая картина отравления дифенином
При отравлении легкой степени: головокружение, атаксия, офтальмоплегия, дизартрия, нистагм. Могут быть рвота, умеренное кратковременное повышение температуры тела, нарушение глотания, светобоязнь. Часто наблюдается мидриаз. У детей раннего возраста могут быть судороги.
Для отравления средней тяжести характерны угнетение сознания, сонливость, но сон можно прервать болевым раздражением. Синдром угнетения прерывается эпизодами галлюцинаций, нарушениями двигательной активности по типу хореоатетоза. Обращает на себя внимание повышение глубоких сухожильных рефлексов. Характерно снижение артериального давления.
При отравлении тяжелой степени больной в коме, наблюдаются выраженная артериальная гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия. Смерть наступает от паралича сердечно-сосудистого и дыхательного центров.
Клиническая картина отравления карбамазепином
При отравлении легкой степени: тошнота, рвота, головокружение, атаксия, мидриаз, гипотермия, умеренная гипотензия. При малом времени экспозиции (2–3 часа) регистрируется кратковременная брадикардия.
Для отравления средней тяжести характерны угнетение сознания, антихолинергический синдром, галлюцинации, олигурия. Последняя связана с увеличением секреции антидиуретического гормона. Могут возникать экстрапирамидные нарушения.
При отравлении тяжелой степени больной в коме, наблюдаются артериальная гипотензия, гиповентиляция и гипотермия. Структурное сходство карбамазепина с трициклическими антидепрессантами объясняет их схожий кардиотоксический эффект. Наиболее частая форма нарушений сердечного ритма — блокада ножек пучка Гиса. Могут быть судороги, даже опистотонус. Смерть развивается от аритмии, сердечно-сосудистой недостаточности.
Клиническая картина отравления вальпроатами
Токсигенная фаза отравления обычно возникает спустя 2–8 часов после приема препарата и характеризуется угнетением функции печени и панкреатитом, токсической энцефалопатией, экстрапирамидными нарушениями.
Дифференциальную диагностику отравлений противоэпилептическими препаратами проводят с отравлениями другими центральнодействующими средствами (нейролептиками, барбитуратами, антидепрессантами), изониазидами, воспалительными и дегенеративными заболеваниями головного мозга, гипогликемическими состояниями.
Лечение отравлений противоэпилептическими препаратами
Стабилизация состояния больного
Достигается путем обеспечения проходимости дыхательных путей, адекватного дыхания вплоть до искусственной вентиляции легких; купирования судорожного синдрома; нормализации гемодинамики (инфузии глюкозо-солевых растворов, норадреналин при гипотензии), борьбы с аритмией.
Удаление яда
Учитывая значительную кишечно-печеночную рециркуляцию яда [5], проводят многократное зондовое промывание желудка с энтеросорбцией и слабительными.
Экстракорпоральные методы детоксикации
Активно используются гемосорбция и гемодиализ, так как экстракция даже малой свободной фракции яда может оказаться благоприятной, тем более что специфических антагонистов нет.
Следует помнить, что некоторые лекарственные вещества, обладающие высокой степенью связывания с белками крови, способны вытеснять противоэпилептические препараты из этой связи и увеличивать их токсическое действие. Поэтому нельзя назначать нестероидные противовоспалительные препараты, верапамил, сульфаниламиды, тиазиды. Мониторинг в токсикогенную фазу отравления включает оценку глубины нарушения сознания, контроль состояния гемодинамики, электрокардиограммы, уровня гликемии, печеночных трансаминаз. Поскольку многие соединения рассматриваемой группы препаратов являются иммуносупрессорами, в соматогенную фазу проводят лечение пневмонии, стоматита, а также осложнений со стороны ЦНС, если таковые есть.
Парацетамол (калпол, милистан, панадол, цефекон, эффералган)
Механизм токсического действия
Для метаболизма препарата в печени требуется достаточное количество глутатиона. Передозировка парацетамола ведет к истощению запасов глутатиона, в результате чего возрастает выработка промежуточного продукта обмена (N-ацетил-р-бензохинонэймина), который связывается с гепатоцитами и вызывает центролобулярный некроз печени. Причиной некроза почек может быть парааминофенол — метаболит парацетамола, образующийся при его дезацетилировании.
Интоксикация развивается при разовом приеме парацетамола в дозе 140 мг/кг (в 10 раз большей, чем терапевтическая — 10–15 мг/кг), но может также отмечаться после повторных приемов меньшего количества — по 20–30 мг/кг за один раз при достижении суточной дозы 160 мг/кг (это приблизительно в 2 раза превышает терапевтическую) [6].
Клиническая картина отравления
Выделяют несколько стадий отравления парацетамолом [2, 3]:
— стадия I (30 минут–24 часа после приема препарата): симптомы нередко отсутствуют, в некоторых случаях отмечаются тошнота, рвота, профузное потоотделение, бледность;
— стадия II (24–48 часов после приема): тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, повышение уровня печеночных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы;
— стадия III (72–96 часов после приема): фульминантная печеночная недостаточность с развитием желтухи, тромбоцитопения, удлинение протромбинового времени, печеночная энцефалопатия. Также могут наблюдаться почечная недостаточность и кардиомиопатия. Но даже при тяжелом поражении печени летальность при отравлении парацетамолом не превышает 0,5 %. Прогноз более благоприятен для детей младше 6 лет, так как у них преобладает не глюкуронидный, а сульфатный путь биотрансформации препарата.
Дифференциальная диагностика трудна, ее проводят при вирусных гепатитах, токсических поражениях печени и почек.
Лечение отравлений парацетамолом
Удаление невсосавшегося яда
Достигается путем зондового промывания желудка, по окончании которого проводят энтеросорбцию и назначают слабительные.
Антагонисты
Наиболее эффективным методом лечения больных с отравлением парацетамолом является применение N-ацетилцистеина (ацетилцистеин, АЦЦ, флуимуцил), который восполняет истощенные запасы глутатиона в печени, а также действует как антиоксидант, что помогает бороться с уже существующим поражением печени. Лучше использовать N-ацетилцистеин в первые 8 часов после отравления, хотя даже более позднее его введение приносит пользу. Стартовую дозу препарата 140 мг/кг больной получает через рот в виде 5% раствора в газированной воде или соке, затем каждые 4–6 часов перорально вводят по 70 мг/кг (можно до 17 доз). Суточная дозировка N-ацетилцистеина не должна превышать 420 мг/кг.
Мониторинг отравления включает клинические анализы крови и мочи, контроль уровня печеночных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, протромбинового времени, мочевины, креатинина.
Салицилаты (аспекард, аспирин, ацелизин, ацетилсалициловая кислота, терапин, цитрамон)
Механизм токсического действия
Салицилаты разобщают окислительное фосфорилирование и выработку энергетического субстрата аденозин-трифосфата. Метаболические последствия этого — гипертермия, метаболический ацидоз, усиленная утилизация глюкозы, распад жирных кислот, повышение потери свободной воды. Также салицилаты напрямую стимулируют дыхательный центр, что вызывает тахипноэ и респираторный алкалоз; препятствуют агрегации тромбоцитов; повышают проницаемость сосудистой стенки; оказывают непосредственное повреждающее действие на почки и печень.
Токсическая доза ацетилсалициловой кислоты для детей — 100–150 мг/кг.
Клиническая картина отравления
Начальными симптомами отравления обычно являются рвота, возбуждение и тахипноэ. Эта фаза может продолжаться до 12 часов у подростков, но она очень коротка у детей младше 5 лет. В последующем на фоне нарастания метаболического ацидоза и респираторного алкалоза появляются нарушения сознания вплоть до комы, галлюцинаторный и судорожный синдромы, стойкая гипертермия, прогрессируют нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (петехии на коже, носовые, желудочные, кишечные кровотечения), возникают гипергликемия, преренальная азотемия, повышение уровня печеночных ферментов. Смертельный исход может наступить в результате отека головного мозга, циркуляторного коллапса, некардиогенного отека легких.
Дифференциальную диагностику проводят с отравленияем ядами, вызывающими метаболический ацидоз (спирты, препараты железа, изониазид, цианиды), а также с диабетическим кетоацидозом и уремией.
Лечение отравлений салицилатами
Удаление невсосавшегося яда
Достигается путем зондового промывания желудка, по окончании которого проводят энтеросорбцию и назначают слабительные.
Подщелачивание плазмы
Внутривенно медленно в течение 5–10 минут вводят натрия гидрокарбонат из расчета 1–2 мэкв/кг (100 мл 3% раствора NaHCO3 содержат 49,3 мэкв натрия). Повторные введения возможны каждые 15 минут до тех пор, пока рН мочи не достигнет уровня 7,45.
Экстракорпоральные методы детоксикации
Активно используется ранний гемодиализ. Показаниями к нему служат высокий уровень салицилатов в крови (более 100 мг/дл) и клинические признаки тяжелого отравления ими; почечная недостаточность; некардиогенный отек легких; сохраняющийся, несмотря на проводимое лечение, метаболический ацидоз и нарушения электролитного баланса.
При развитии кровоточивости парентерально вводят препараты витамина К (викасол). Проведение инфузионной терапии в режиме форсированного диуреза нерационально, так как может спровоцировать развитие отека легких. Мониторинг отравления включает контроль диуреза, электрокардиограмму, измерение центрального венозного давления, параметров кислотно-основного состояния, уровня калия и натрия, коагулограммы, общего анализа крови и мочи.
Антигистаминные средства (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил)
Механизм токсического действия
Указанные антигистаминные средства, они же Н1-литики, первого поколения проникают через гематоэнцефалический барьер и вмешиваются в кинетику и эффекты многих медиаторов ЦНС. Помимо блокирования Н1-рецепторов вызывают противосеротониновый, холинолитический эффекты, повышают активность дофамина.
Токсическими для детей первых лет жизни считаются дозы димедрола и пипольфена порядка 100–150 мг.
Клиническая картина отравления
Основным в клинике отравления является нарушение функции ЦНС, проявляющееся в одних случаях первоначальным психомоторным возбуждением, а в других — появлением вялости, сонливости с понижением мышечного тонуса, сухожильных рефлексов. В обоих случаях возможно возникновение гиперкинезов или тонико-клонических судорог. Также в обоих случаях отмечаются нарушения психики — от потери ориентации до галлюцинаций и бреда.
При умеренной степени отравления антигистаминными препаратами развивается полная картина антихолинергического синдрома: возбуждение, галлюцинации, судорожные припадки; сухость кожи и слизистых оболочек, гиперемия и повышение температуры тела; расширение зрачков, тахикардия, гипертонией и аритмии («Mad as a hatter, hot as a hare, dry as a bone, red as a beet» — «Сумасшедший, как шляпник, горячий, как заяц, сухой, как лист, красный, как свекла») [5]. Кстати, образное выражение «сумасшедший шляпник» подразумевает энцефалопатию, характерную для хронического отравления ртутью, которая развивалась у шляпных дел мастеров, использовавших в производстве фетра металлическую ртуть.
По мере углубления степени отравления при переходе пострадавшего в коматозное состояние превалирует b-адренолитический синдром: тахикардия, снижение артериального давления, мидриаз, тяжелая мышечная гипотония. На фоне прогрессирования сердечно-сосудистой недостаточности может наступить летальный исход.
Лечение отравлений антигистаминными препаратами
Стабилизация состояния больного
Достигается путем обеспечения адекватного дыхания, купирования судорожного синдрома, нормализации гемодинамики.
Удаление невсосавшегося яда
Достигается путем зондового промывания желудка, по окончании которого проводят энтеросорбцию и назначают слабительные.
Антагонисты
При развитии антихолинергического синдрома внутривенно медленно вводят аминостигмин из расчета 0,01–0,02 мг/кг в 5% растворе глюкозы. Повторные введения в той же дозе возможны через 15–20 минут. К неконкурентным антагонистам относятся антихолинэстеразные препараты. Преимуществом среди них пользуется галантамин (нивалин), который в отличие от неостигмина (прозерин) хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Вводят галантамин внутривенно до 3 раз в сутки в разовой дозе для детей в возрасте 1–2 лет — 1–2 мг, 3–5 лет — 1,5–3 мг, 6–8 лет — 2–5 мг, 9–11 лет — 3–8 мг, 12–15 лет — 5–10 мг. Снижает риск развития антихолинергического синдрома рибоксин, который вводят внутривенно болюсно в дозе 20 мг/кг (насыщение), затем в такой же дозе на протяжении одного часа. При развитии судорожного синдрома назначают диазепам (реланиум, сибазон, седуксен) в дозе 0,2–0,5 мг/кг, при необходимости комбинируя с оксибутиратом натрия, который вводят внутривенно медленно в дозе 100–150 мг/кг. В случае развития b-адренолитического синдрома используют норадреналин в дозе 0,1–0,4 мкг/кг в минуту.
Инфузионная терапия
Проводится изотоническими глюкозо-солевыми растворами в режиме форсированного диуреза с обязательным контролем электролитного баланса (при тяжелых отравлениях — в течение 2–3 суток).
Экстракорпоральные методы детоксикации
Наиболее эффективен гемодиализ. Возможно использование перитонеального диализа.
Учитывая выраженный высушивающий эффект антигистаминных препаратов на слизистые оболочки дыхательных путей, приводящий к нарушению реологических свойств мокроты, повышению ее вязкости и к возможности обтурации бронха вязкой пробкой, для предупреждения пневмонии полезно раннее назначение антибиотиков широкого спектра действия. Мониторинг отравления включает контроль психо-неврологического статуса, состояния дыхания, гемодинамики, электрокардиограммы, объем диуреза, уровня калия и натрия, общего анализа крови и мочи. В соматогенную фазу проводят лечение осложнений: пневмоний, а также когнитивных нарушений, которые могут сохраняться до 15–30 дней после острого отравления.
Производные имидазола (галазолин, ксилометазолин, називин, назол, нокспрей, риназолин, санорин, нафтизин)
Механизм токсического действия
Производные имидазола, a1-адреномиметики, вызывают спазм кровеносных сосудов, бронхоспазм, повышают сократительную способность миокарда, угнетают деятельность ЦНС, активизируют гликогенолиз.
У детей младшего возраста возможность передозировки «невинных» капель для носа весьма велика. Чаще всего это происходит, если превышается рекомендуемая частота применения препарата или используется стандартный флакон, кончик которого вводится в носовой ход, что делает невозможным визуальную оценку количества полученных капель. Нередки ситуации, когда родители не обращают внимание на концентрацию действующего вещества в препарате и ребенок младшего возраста получает лекарство со «взрослой» концентрацией. Следует помнить, что к отравлению может привести даже двух- или трехкратное увеличение терапевтической дозы. Для детей первых двух лет жизни 10 мг нафтизина считается смертельной дозой.
Клиническая картина отравления
На начальных этапах отравления характерны беспокойство, возбуждение, тошнота, рвота, мидриаз, бледность кожи, тахикардия, значительное повышение артериального давления, одышка. В дальнейшем в тяжелых случаях появляются вялость, сонливость вплоть до комы, снижается артериальное давление, урежается сердечный ритм, кожные покровы выраженно бледные.
Лечение отравлений производными имидазола
Стабилизация состояния больного
Достигается путем обеспечения адекватного дыхания, нормализации гемодинамики.
Антагонисты
При выраженной тахикардии и повышении артериального давления — a-адреноблокаторы: пирроксан или фентоламин. Суточная доза последнего, вводимая за 4 приема, — 1 мг/кг.
Инфузионная терапия
Проводится в режиме форсированного диуреза изотоническими глюкозо-солевыми растворами.
Мониторинг отравления включает контроль состояния гемодинамики, дыхания, уровня сознания.
Профилактика отравлений лекарственными препаратами у детей заключается в строгом соблюдении правил хранения и применения медикаментов, предупреждении конфликтных ситуаций у эмоционально лабильных подростков. Заслуживает внимания опыт европейских стран, где, как и в Украине, педиатры зачастую прописывают детям лекарства для взрослых, рассчитывая дозу в зависимости от возраста, роста и массы тела ребенка.
В июне 2006 года Европарламент принял директиву Европейского союза, которая предписывает фармацевтическим компаниям стран ЕС производить лекарства, специально адаптированные для детей. Их производство лишит врачей необходимости прописывать в случае заболевания ребенка «детскую» дозу того или иного «взрослого» медикамента. Ожидается, что лекарства для детей начнут поступать в массовую продажу в странах ЕС уже в 2007 году.
Системный государственный подход может улучшить ситуацию, но следует помнить, что отравления лекарственными препаратами чаще всего происходят по вине родителей, не соблюдающих условия хранения медикаментов. При этом не следует недооценивать возможности детей даже младшего возраста. В поисках интересующего их красивого флакончика с «конфетами» они способны проявлять чудеса изобретательности. Надпись на упаковке «Беречь от детей» должна быть для родителей не пустым звуком, а руководством к действию.
